40001百老汇

2025年世界肺癌大会（WCLC）于当地时间9月6日至9日在西班牙巴塞罗那召开。大会期间，山东第一医科大学附属肿瘤医院王琳琳教授以口头报告的形式公布了DLL3靶向抗体偶联药物（ADC）SHR-4849（IDE849）在复发性小细胞肺癌患者中的首次人体Ⅰ期研究结果（摘要号：OA06.01）^[1]。结果显示^[1]，SHR-4849在复发性小细胞肺癌患者中展现出可耐受且可控的安全性特征。此外，SHR-4849在≥2.4mg/kg剂量水平下展现出良好的抗肿瘤活性，尤其在二线治疗人群中表现出令人鼓舞的疗效。

2025 WCLC现场图：王琳琳教授进行口头汇报

01 研究背景

小细胞肺癌（small cell lung caner，SCLC）是一种具有高度侵袭性的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），二线治疗方案有限，且患者预后较差。δ样配体3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是Notch信号的抑制性配体，在SCLC及其他NEC中高表达，显示出其作为SCLC治疗潜在靶点的前景。SHR-4849（IDE849）是一种ADC药物，由人源化抗DLL3 IgG1单克隆抗体、通过可裂解连接子与DNA拓扑异构酶I抑制剂有效载荷偶联而成。在临床前研究中，SHR-4849能够显著抑制不同DLL3表达水平的人肺癌细胞系增殖，并表现出较强的旁观者杀伤效应；在DLL3阳性异种移植瘤模型中，该化合物对肿瘤生长也表现出显著且持续的抑制作用^[2]。本研究是SHR-4849在复发性SCLC患者中的首次人体Ⅰ期研究。

02 研究方法

本研究是一项多中心、开放标签的Ⅰ期临床研究（NCT06443489，图1），纳入经组织学或细胞学确诊的复发性或转移性SCLC及其他DLL3表达阳性的NEC患者（经标准治疗后疾病进展或复发）。

研究设计包含剂量递增阶段和扩展阶段。在剂量递增阶段，SHR-4849每三周静脉输注一次，剂量范围设计为0.8mg/kg至5.0mg/kg。剂量扩展阶段选取的剂量水平为：2.4mg/kg Q3W、3.0mg/kg Q3W及3.5mg/kg Q3W。在剂量递增阶段，仅4.2mg/kg剂量组发生1例剂量限制性毒性（DLT）事件。研究主要终点为安全性、最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）与Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）；次要终点为疗效、药代动力学与免疫原性。至2025年6月20日，所有剂量组的中位随访时间为3.5个月。

图1. 研究设计

03研究结果

1患者基线

截至2025年6月20日，共有100例患者接受至少一次SHR-4849治疗，其中0.8mg/kg组1例，2.4mg/kg组25例，3.0mg/kg组29例，3.5mg/kg组42例，4.2mg/kg组3例。各组基线特征如下（表1）。

表1. 患者基线特征

2安全性

SHR-4849在复发性小细胞肺癌患者中表现出可耐受且可控的安全性特征。

3临床疗效

在≥2.4mg/kg剂量组中，SHR-4849对SCLC表现出良好的抗肿瘤疗效。纳入疗效分析人群（n=71）的客观缓解率（ORR）为73.2%，疾病控制率（DCR）为93.0%；二线治疗人群（n=35）的ORR为77.1%，DCR达97.1%（图3）；合并脑转移患者（n=18）的ORR为83.3%，DCR为100%（图4）。

图3. SCLC的肿瘤疗效

图4. SCLC合并脑转移的肿瘤疗效

≥2.4mg/kg剂量组的总体治疗人群（n=86）的中位无进展生存期（PFS）为6.7个月，6个月PFS率为55.3%；二线治疗人群中（n=42）的中位PFS尚未达到，6个月PFS率为59%（图5）。

图5.SCLC人群PFS

4 药代动力学

在2.4至4.2mg/kg剂量范围内，SHR-4849的平均半衰期为10.2至11.5天。在2.4mg/kg剂量下，ADC最低暴露量（Cmin）大于肿瘤静态浓度（TSC，3.0μg/mL），表明该剂量是一个临床起效剂量。在2.4至4.2mg/kg剂量范围内，游离载荷（游离毒素）的暴露量均维持在较低水平，其平均半衰期为4.4至5.2天（图6右）。

图6.药代动力学

04 研究结论

SHR-4849（IDE849）在复发性小细胞肺癌患者中表现出可耐受且可控的安全性特征。剂量≥2.4mg/kg的SHR-4849显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，尤其在二线治疗中表现突出。目前本研究仍在进行长期疗效和安全性的评估。

参考文献：

1. Linlin Wang, et al. A first-in-human phase 1 study of SHR-4849 (IDE849), a DLL3-directed antibody-drug conjugate, in relapsed SCLC. 2025WCLC, OA06.01.

2. 2024 AACR. Abstract 3146.

声明：

1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。

2.40001百老汇医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。